加強(qiáng)規(guī)范建設(shè)—淺談伴隨診斷及其國內(nèi)外發(fā)展歷程

無影燈兆豐光電5月27日訊　

● 伴隨診斷產(chǎn)品是一類能夠提供特定藥物應(yīng)用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設(shè)備。在診斷設(shè)備和對應(yīng)藥物的標(biāo)簽使用說明中規(guī)定，伴隨診斷與對應(yīng)治療藥物（包括同類治療藥物）一起使用。

● 美國伴隨診斷相關(guān)實(shí)踐起步較早。2014年8月，美國FDA發(fā)布的《體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則》明確提出了伴隨診斷的概念。近年來，歐盟、日本等國家和地區(qū)伴隨診斷相關(guān)法律法規(guī)、監(jiān)管政策等不斷完善。

● 我國伴隨診斷相關(guān)規(guī)范的發(fā)展相對起步稍晚，2020年發(fā)布第一個(gè)伴隨診斷的指導(dǎo)原則征求意見稿。

隨著近年來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化診療的蓬勃發(fā)展，伴隨診斷作為其中重要環(huán)節(jié)，也得到各個(gè)國家和地區(qū)監(jiān)管部門的重視。

什么是伴隨診斷

2014年8月6日，F(xiàn)DA發(fā)布的《體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則》明確提出了伴隨診斷的概念。

伴隨診斷產(chǎn)品是一類能夠提供特定藥物應(yīng)用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設(shè)備。在診斷設(shè)備和對應(yīng)藥物的標(biāo)簽使用說明中規(guī)定，伴隨診斷與對應(yīng)治療藥物（包括同類治療藥物）一起使用。

伴隨診斷對于安全有效地使用相關(guān)治療產(chǎn)品至關(guān)重要，主要在以下幾方面發(fā)揮作用：識別最有可能從某種治療產(chǎn)品中獲益的患者；識別可能因使用特定治療產(chǎn)品而增加嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)的患者；監(jiān)測患者對治療產(chǎn)品的反應(yīng)，以便調(diào)整治療方案（如時(shí)間、劑量、停藥），提高安全性或有效性；識別經(jīng)過研究證實(shí)的特定群體患者安全有效的特定藥物，同時(shí)其他群體中該治療藥物的安全性和有效性信息不足。

2020年8月13日，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱器審中心）就《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》征求意見，這是我國發(fā)布的第一個(gè)關(guān)于伴隨診斷試劑的指導(dǎo)原則征求意見稿。該征求意見稿提出，伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進(jìn)行檢測，其結(jié)果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括確定最有可能從藥物中受益的患者、確定該藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者以及確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。

美國伴隨診斷相關(guān)實(shí)踐起步較早

最早在20世紀(jì)七八十年代，乳腺癌患者雌激素受體檢測結(jié)果與服用他莫昔芬等內(nèi)分泌療法密切相關(guān)，顯示出診斷試劑檢測結(jié)果與治療產(chǎn)品對患者的共同作用。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Her cept i n及其伴隨診斷試劑Her cepTest上市。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，藥物和伴隨診斷試劑的共同開發(fā)被越來越多的藥企和診斷試劑企業(yè)重視。

2006年，F(xiàn)DA提出藥物和試劑盒共同開發(fā)的理念。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則（草案），并于2014年發(fā)布正式文件，其中明確提出伴隨診斷概念。這是世界上第一個(gè)伴隨診斷的基本指南，明確了靶向藥物和注冊試劑同期開發(fā)的必要性。

2016年，F(xiàn)DA發(fā)布體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案，提出治療藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的基本原則。2018年，發(fā)布伴隨診斷分類標(biāo)簽指南草案；2020年，發(fā)布基于特定類腫瘤治療藥品的伴隨診斷試劑研發(fā)與說明書指南，提出“藥以群分”的概念。目前，美國FDA對伴隨診斷的監(jiān)管相對成熟。

歐盟、日本緊跟美國步伐

歐盟最早于2010年發(fā)布藥物開發(fā)中的藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物和檢測方法共同開發(fā)的反思，其中提到伴隨診斷。從2013年歐盟議會對伴隨診斷試劑定義的修正案，到2015年歐盟新版體外診斷試劑法規(guī)對伴隨診斷試劑的定義，歐盟對伴隨診斷的監(jiān)管政策不斷調(diào)整，調(diào)整后與美國較為接近。歐盟于2017年發(fā)布的體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)REGULATION （EU）2017/746（I VDR）中明確把伴隨診斷器械歸為C類管理，并對符合性評估規(guī)定了特殊要求。伴隨診斷試劑是指對于相應(yīng)藥品的安全和有效使用而言必不可少的醫(yī)療器械，以便在治療之前和/或治療期間識別最可能受益于相應(yīng)藥品的患者；在治療之前和/或治療期間識別可能由于使用相應(yīng)藥品治療而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。

日本也于2013年起陸續(xù)發(fā)布伴隨診斷試劑與藥物申請審批通知、伴隨診斷與藥物開發(fā)的技術(shù)指引等相關(guān)文件，明確伴隨診斷試劑的定義以及“個(gè)體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合開發(fā)的注意事項(xiàng)等。

我國伴隨診斷相關(guān)規(guī)范發(fā)展迅速

我國伴隨診斷相關(guān)規(guī)范的發(fā)展起步稍晚，從2014年開始先后推出一系列相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。

2014年，器審中心發(fā)布《腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)基因突變檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；2017年，發(fā)布《人表皮生長因子受體2基因擴(kuò)增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；2018年，發(fā)布《人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》；2019年，發(fā)布《腫瘤相關(guān)突變基因檢測試劑（高通量測序法）性能評價(jià)通用注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

2020年，器審中心發(fā)布征集伴隨診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)信息并啟動(dòng)編制伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，后相繼發(fā)布《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等。其中，《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的相關(guān)意見與FDA指導(dǎo)原則基本思想相似。

值得關(guān)注的是，《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中指出伴隨診斷試劑的臨床試驗(yàn)包括臨床檢測準(zhǔn)確性研究和伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證兩部分。其中，伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證可以通過共同開發(fā)（Co-development）、橋接（Bridging）和跟隨（Follow-on）三種途徑實(shí)現(xiàn)。

綜上可見，國內(nèi)外伴隨診斷的監(jiān)管體系正在逐步完善，將不斷推動(dòng)治療藥物和伴隨診斷試劑的快速注冊和市場拓展。